巨噬细胞(macrohages)是免疫系统中的重要细胞，能够吞噬和消灭病原体，同时在抗肿瘤反应中也发挥着关键作用。然而，巨噬细胞的活化受到激活型和抑制型受体的平衡调控，这一平衡在正常组织保护和肿瘤生长促进中起到双重作用。

不同组织的驻留巨噬细胞表达多种谱系决定因子（lineage-determining factors，LDF），这些LDF对于它们的胚胎发育和组织特异性转录程序的建立和维持非常重要。这表明，LDF的表达可能赋予不同部位的巨噬细胞特定的功能。在癌症背景下，巨噬细胞的组织特异性LDF表达可能有助于局部对肿瘤生长的抵抗。

肝脏过滤来自胃肠道的静脉血，这些静脉血中可能携带了微生物产物和结直肠和胰腺癌转移细胞，因此成为肿瘤通过血液播散的主要场所。值得注意的是，许多研究表明，与其他器官相比，肝脏中的巨噬细胞代表了一种强大的先天免疫屏障，可以抵御肿瘤进展，但其潜在机制仍不为人所知。识别这一制对于基础研究和临床肿瘤免疫学都有广泛意义，可用于开发和改进癌症细胞治疗。

2024年2月7日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心 Frederic Geissmann 教授团队（邓子厚博士为第一作者）在 Nature 期刊发表了题为：The nuclear factor ID3 endows macrophages with a potent anti-tumour activity 的研究论文。

该研究表明，肝脏中的巨噬细胞——枯否细胞表达的ID3通过调控巨噬细胞激活与抑制受体之间的平衡，选择性地赋予枯否细胞吞噬活体肿瘤细胞的能力，协调局部巨噬细胞驱动的抗肿瘤反应。这一发现提示我们，在未来设计癌症治疗策略时，可以考虑构建表达ID3的巨噬细胞。

巨噬细胞的激活受控于激活和抑制受体之间的平衡，这在感染期间保护正常组织免受过度损伤，但在癌症中促进肿瘤生长和转移。枯否细胞（Kupffer cells，KC）是肝脏中的常驻巨噬细胞，具有强大的吞噬能力，是介导转移抵抗的良好候选者。

在这项研究中，研究团队选择性靶向了枯否细胞和人诱导多能干细胞来源的巨噬细胞（hiPSC-Mac），探讨了枯否细胞和枯否细胞特异性谱系决定因子ID3在癌症中的作用。

枯否细胞谱系决定因子ID3控制巨噬细胞激活与抑制受体之间的平衡，并选择性地赋予枯否细胞吞噬活体肿瘤细胞的能力，并协调肝脏中自然杀伤（NK）细胞和CD8 T淋巴样效应细胞的招募、增殖和激活，以限制多种肿瘤的生长。

ID3的基因敲除和过表达实验显示，在小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDM）和人诱导多能干细胞来源的巨噬细胞（hiPSC-Mac）中，ID3的表达足以赋予它们在各种肿瘤模型中协调这种强大的吞噬和淋巴抗肿瘤活性的能力，这种能力可用于癌症细胞治疗。

从机制上来说，ID3改变了巨噬细胞抑制/激活受体的平衡，以促进吞噬和淋巴反应，ID3至少部分通过缓冲转录因子ELK1和E2A在SIRPα位点，改变了巨噬细胞抑制/激活受体的平衡，降低了SIRPα的表达，从而形成一个有效的抗肿瘤免疫微环境。

总的来说，该研究表明ID3是免疫反应对癌症的主调控因子，它对于组织一个有效的局部巨噬细胞驱动的抗肿瘤反应是必要和足够的，并且可以用于癌症细胞治疗。这项研究也提示我们，在未来设计癌症治疗策略时，可以考虑构建表达ID3的巨噬细胞。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06950-4